2021 ASCO来袭！9大肝癌、8大胆道肿瘤重点研究开启肝胆领域精准治疗新篇章

2021年美国临床肿瘤学会 (ASCO)年会-虚拟会议将于2021年6月4日至8日举行。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，和与会者们一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，很多重要的研究发现和临床试验成果也会选择在ASCO年会上进行首次发布。今日，2021 ASCO摘要公布，一起来看看肝胆领域又有哪些重要的新进展呢？

AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，可同时与PD-1和CTLA-4结合。早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。在这个单臂，多中心II期研究中，共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w 仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。

KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。在这里，研究人员报告了KEYNOTE-224研究队列2的结果，该队列纳入了51例未接受过系统性治疗的晚期HCC患者。研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%。中位DOR未达到；70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，中位PFS为4个月，中位OS为17个月，18个月PFS率为16%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。可以看出，在未接受过系统性治疗的晚期HCC患者中，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性，有希望的总生存期，并显示了与之前在晚期HCC中观察到的一致的安全性。这些发现支持了对HCC一线治疗方案的进一步评价。

淫羊藿苷(> 98%纯度)，一种从淫羊藿(中药)中提取的单分子，是一种新型免疫调节抗肿瘤药物。临床前研究表明，淫羊藿苷通过靶向IL-6/JAK/ STAT3通路，调节炎症免疫系统，包括Th1细胞因子，下调甲胎蛋白(AFP)，从而诱导抗HCC活性。在一项多中心随机双盲研究中比较淫羊藿苷与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为aHCC患者的一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者，其中71例者为CBS阳性（基于先前的研究，对AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项预定义为阳性），且伴有BCLC C期、HBV感染、血小板减少等综合风险/预后不良因素。中位随访时间为8.1个月，淫羊藿苷和华蟾素组的治疗结果为：mOS为13.54 vs 7.06个月(HR=0.40，p=0.0046)，mTTP为3.65 vs 1.84个月(HR=0.40，p=0.0046)；mPFS为2.79 vs 1.84个月(HR=0.75)，DCR分别为48.5%和26.3%。观察到的治疗相关不良事件(≥3级)发生率分别为15.2%和31.6%。可以看出，在预后较差的CBS阳性的HBV相关晚期HCC患者中，小分子免疫调节剂淫羊藿苷可显著提高总生存率，且具有良好的安全性。

35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天，22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天，用3周停1周，联合帕博利珠单抗200mg，每3周一次。研究显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80 mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88%。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。从数据可以看出，在晚期HCC中，瑞戈非尼 帕博利珠单抗一线治疗有令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。由于TEAE，80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短，80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。

这项单臂探索性II期试验(NCT04297202)，入组20例中/晚期可切除的HCC患者。术前接受卡瑞利珠单抗(200mg q2w, 3个周期)和阿帕替尼(250mg q2d, 21天)联合治疗。3个周期治疗后第7天，评估影像学以确定是否行肝切除术。术后4周恢复联合治疗(卡瑞利珠单抗 200mg q3w 阿帕替尼250mg qd, 3周/周期)，共8个周期。主要终点为主要病理反应(MPR)，其定义为切除组织中50%-99%的肿瘤坏死。

术前阶段，2例患者退出，根据RECIST 1.1和mRECIST标准评估分别有3/18(16.7%)和8/18(44.4%)患者获得部分缓解，1/18(5.6%)患者未行肝切除术，因此肝切除术率17/18(94.4%)。术后1例经组织病理学检查为合并肝胆管癌，未能继续术后研究。主要病理学缓解MPR和病理完全缓解率pCR分别为5/17(29.4%)和1/17 (5.9%)。最常见的3级治疗相关不良反应（TEAE）分别为高血压(20%)、皮疹(10%)和血小板计数下降(10%)；未观察到4/5级TEAE。最常见的手术并发症是谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，发生率各为70%(所有级别)和45%(≥3级)。本研究初步证明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼围手术期治疗可提高中/晚期可切除肝癌的MPR和pCR，且安全性可控。

GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达，是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。早期I期试验结果显示，第二代GPC3特异性嵌合抗原受体(CAR-GPC3) T细胞在晚期HCC患者中耐受性良好，并显示出临床效益。在这项单臂、开放标签、首个人体I期试验中，研究了自体4G-CAR-GPC3 T细胞用于GPC3 重度预处理的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。入组6例hbv相关转移性肝癌患者，在淋巴清除预处理后接受4G-CAR-GPC3 T细胞输注，4例患者联合TKIs，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受半剂量瑞戈非尼。未发生与治疗相关的死亡或神经毒性。最常见的3级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴系统衰竭，患者在治疗后2周内恢复。1名患者获得部分反应，并在18周后持续缓解。客观有效率(ORR)为16.7%，疾病控制率(DCR)为50%。中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月。这项研究首次报道了4G-CAR-GPC3 T细胞单独或与TKIs联合治疗具有可管理的安全性，同时对接受过多种治疗的晚期HCC患者显示了潜在的抗肿瘤活性。

有证据表明，过度活化的成纤维细胞生长因子4 (FGFR4)信号通路导致肿瘤生长增强。靶向FGFR4可能对FGF19信号改变的肿瘤有治疗作用。一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估，这是一种高选择性共价FGFR4抑制剂，用于HCC/ICC患者。

患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd=48, bid=42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，总缓解率为16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性，最终试验结果将在会议上公布。

目前以吉西他滨为基础的化疗对晚期肝内胆管癌(ICC)的疗效仍然很差。本研究旨在评价Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼的安全性和有效性。研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p=0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p=0.022)显著相关。综上所述，Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼对晚期ICC患者疗效显著，耐受性良好，这些发现值得在大型随机临床试验中进一步验证。

仑伐替尼单药治疗和仑伐替尼 PD-1抗体在二线治疗晚期肝内胆管癌(ICC)中显示出一些临床益处。我们的研究评估了仑伐替尼联合特瑞普利单抗作为一线治疗对晚期ICC患者的作用。31例经病理证实的晚期ICC患者被纳入，中位随访时间为6.9个月。最后一次随访结束时(2021年2月10日)，ORR为32.3% ，疾病控制率(DCR)为74.2%。2例局部晚期患者降期后接受手术切除，在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。中位无进展生存期和总生存期未达到，6个月OS率为87.1%。中位缓解持续时间(DOR)尚未达到，9/10(90.0%)患者持续缓解。本研究未观察到5级不良事件(AE)。32.3%的患者经历了3级或以上的AEs，1名患者因严重疲劳而停止治疗。作为一线治疗，仑伐替尼联合特瑞普利单抗在晚期ICC患者中具有良好的疗效和合理的安全性，它为不能耐受吉西他滨化疗的晚期ICC提供了一种替代治疗。

Pmigatinib (PEMI)是一种强效、选择性、口服FGFR1-3抑制剂，已在FIGHT-202研究中显示出对FGFR2重排/融合的CCA患者的疗效和安全性，并已获批用于肝内胆管癌的二线治疗。有147例患者入组(A组：FGFR2融合/重排，n=108；B组：其他FGF/FGFR突变，n=20；C组：无FGF/FGFR突变，n=17）。研究结果显示，A组患者的ORR为37%，中位OS为17.5个月，有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。总的来说，最常见的全因治疗紧急不良事件(TEAEs)是高磷血症(58.5%;≥3级，0%)，脱发(49.7%;0%)，腹泻(46.9%;3.4%)，疲劳(43.5%;5.4%)，恶心(41.5%;2%)，味觉障碍(40.8%;0%)。这些结果强化了原始数据，显示了接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。值得注意的是，更新的OS数据比历史数据要长，应答者的OS是无应答者的两倍多。

ClarIDHy旨在证明 ivosidenib (IVO)对比安慰剂（PBO）在不可切除或转移性mIDH1 CCA患者中的疗效。此前独立放射中心(IRC)评估的主要终点显示，采用IVO治疗无进展生存期(PFS)显著改善(风险比[HR]=0.37, p<0.0001)。IVO组的客观缓解率(ORR)和病情控制率分别为2.4%和50.8%，而PBO组分别为0%和27.9% (n=17)。此次会议公布的是总生存数据，IVO组中位OS (mOS)为10.3个月，PBO组为7.5个月(HR=0.79;p=0.093)。安全性方面，两组患者中与治疗相关的≥3级不良反应发生率分别为7%和0%。综上所述，IVO与PBO相比有良好的OS趋势，这些数据加上PFS的统计改善、支持性生活质量数据和良好的安全性，证明了IVO对晚期mIDH1 CCA的临床益处。

ICP-192 (gunagratinib)是一种新型泛FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂，可通过共价结合，有效地选择性抑制FGFR活性。共有30例患者接受了gunagratinib治疗。在剂量递增阶段，对于有或没有FGF/FGFR改变的晚期实体瘤患者，每天一次使用不断增加的gunagratinib剂量(2,4,8,10,12,14,16 mg等)，21天为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性；在剂量扩展阶段，患有FGFR2基因融合/易位的胆管癌患者接受了每天12 mg的gunagratinib持续治疗。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)(> 20%)包括高磷血症、高钙血症、ALT或AST升高、腹泻和高甘油三酯血症。在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为 91.7%。在晚期实体瘤患者中，Gunagratinib安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示了抗肿瘤活性，随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应。

安罗替尼 TQB2450（一种抗PD-L1单抗）在临床前研究中显示了抗肿瘤活性，此次，研究人员评估了不同剂量的联合方案作为晚期胆道癌二线治疗的有效性和安全性。一线治疗后进展的晚期胆道腺癌患者接受安罗替尼【10mg(起始剂量)或12mg，每日1次，用2周停1周】 TQB2450 (1200mg，每3周一次)，在确定最大耐受剂量后进行剂量扩展研究。共入组34例患者(胆囊癌[GBC] 8例，肝内胆管癌[ICC] 22例，肝外胆管癌[ECC] 4例)，10mg剂量组22例，12mg剂量组12例。在对不同剂量的安罗替尼进行初步安全性观察后，10mg和12mg的安罗替尼均可耐受。

在34例患者中，4例患者部分缓解（PR），10mg和20mg剂量组各2例，胆囊癌和肝内胆管癌患者各2例。17例病情稳定(SD，病灶缩小，10mg组12例，12mg组5例)，5例SD(病灶增大，10mg组4例，12mg组1例)。在整个人群中，中位无进展生存期(mPFS)为5.95个月，10mg组mPFS为5.29个月，12mg组mPFS为12.98个月。中位OS未达到，12个月OS率为64.71% (10mg组为60.87%，12mg组为72.73%)。安全性方面，8例患者出现3级或以上毒性反应，包括转氨酶升高(n=11.8%)、胆红素升高(n=3.8.8%)、疲劳(n=1.2.9%)、高血压(n=1.2.9%)和QTc延长(n=1.2.9%)。综上所述，安罗替尼联合TQB2450二线治疗晚期胆道癌耐受性好，疗效良好。两种药物均未观察到意外不良事件，值得进一步探索。

在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次 帕博利珠单抗200mg 每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位无生存期为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。可以看出，仑伐替尼 帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期BTC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记已扩大到100名患者。

4个中心共纳入34例BTC患者，瑞戈非尼 avelumab联合治疗最常见的3/4级不良事件是:高血压(17.6%)、疲劳(14.7%)和斑疹丘疹(11.8%)。在29例至少有一次肿瘤影像学评估的患者中，4例(13.8%)获得部分缓解，11例(37.9%)表现为疾病稳定，包括10例(34.5%)肿瘤缩小。中位PFS和OS分别为2.5个月(95%CI 1.9 5.5)和11.9个月(95%CI 6.2 NA)。27例患者可获得基线肿瘤样本，基线时高水平IDO酶和PD-L1表达与更好的预后相关。R A联合与显著的抗肿瘤活性相关，完整的生物标记分析将在会议上公布。